FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: La clomipramina se absorbe completamente en el aparato digestivo. La biodisponibilidad sistémica de la clomipramina intacta disminuye aproximadamente en 50% a raíz del metabolismo hepático de primer paso que la convierte en el metabolito activo, N-desmetilclomipramina. La ingestión de alimentos no afecta de manera apreciable la biodisponibilidad de la clomipramina; lo único es que puede retrasar el inicio de la absorción y, por lo tanto, prolongar el tiempo para alcanzar la concentración máxima. Los comprimidos recubiertos, los comprimidos de liberación sostenida y las cápsulas son bioequivalentes desde el punto de vista de la cantidad de medicamento absorbida.

Durante la administración oral de dosis diarias constantes de ANAFRANIL®, las concentraciones plasmáticas de clomipramina en el estado de equilibrio pueden variar considerablemente entre pacientes. La dosis de 75 mg al día, administrada en forma de comprimidos recubiertos de 25 mg tres veces al día o de un comprimido de liberación sostenida de 75 mg una vez al día, produce concentraciones plasmáticas que en el estado de equilibrio varían de aproximadamente 20 a 175 ng/ml.

Aunque las concentraciones plasmáticas del metabolito activo N-desmetilclomipramina en el estado de equilibrio siguen una tendencia similar, con una dosis de 75 mg al día son del 40% al 85% mayor que las de clomipramina.

Distribución: La clomipramina se une en 97.6% a las proteínas del plasma. El volumen de distribución aparente es alrededor de 12 a 17 l/kg. Las concentraciones en el líquido cefalorraquídeo son aproximadamente iguales al 2% de la concentración plasmática. La clomipramina se secreta en la leche materna en concentraciones similares a las que se registran en el plasma.

Biotransformación: La principal vía metabólica de la clomipramina es la desmetilación que da lugar al metabolito activo N-desmetilclomipramina, que se forma por la acción de varias enzimas del citocromo P-450, sobre todo CYP3A4, CYP2C19 y CYP1A2. La hidroxilación de la clomipramina y de la N-desmetilclomipramina conduce a la formación de 8-hidroxi-clomipramina u 8-hidroxi-
N-desmetilclomipramina. No se ha definido la actividad de los metabolitos 8-hidroxi in vivo. La clomipramina también está sujeta a hidroxilación en la posición 2 y la N-desmetilclomipramina puede desmetilarse nuevamente y dar lugar a la didesmetilclomipramina. Los metabolitos 2-hidroxi y 8-hidroxi se eliminan principalmente en forma de glucurónidos en la orina. La enzima CYP2D6 cataliza la eliminación de los componentes activos, clomipramina y N-desmetilclomipramina, mediante la formación de 2-hidroxiclomipramina y 8- hidroxiclomipramina.

Eliminación: La clomipramina se elimina de la sangre con una vida media de 21 horas en promedio (de 12 a 36 horas), y la desmetilclomipramina con una vida media de 36 horas en promedio. Alrededor de dos tercios de una dosis única de clomipramina se eliminan en la orina en forma de conjugados solubles en agua y aproximadamente un tercio por las heces. Las cantidades de clomipramina y desmetilclomipramina intactas que se excretan en la orina representan, respectivamente, alrededor del 2% y el 0.5% de la dosis administrada.

Características en pacientes: En pacientes de edad avanzada, debido a la menor depuración metabólica, las concentraciones plasmáticas de clomipramina obtenidas con una dosis dada son mayores que en pacientes jóvenes. No se han determinado los efectos de la insuficiencia hepática y renal en la farmacocinética de la clomipramina.